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國產疫苗有效嗎?一次搞懂第二期與第三期意義:台灣與國際標準的差異

發文時間: 2021/06/01   文 / 王美珍台北 瀏覽數 / 54,500+

國產疫苗目前第二期人體試驗尚未完成,政府就已先行採購緊急上路。國產疫苗真的具有保護力嗎?不少國內專家學者已提出呼籲,建議國產疫苗應按照國際常規,進行第三期人體臨床試驗,才能確保有效性,也才有機會取得國際認可,開啟未來拿到國際疫苗護照的可能性。 

對此,中央疫情指揮中心指揮官陳時中於5月31日的記者會中公開反駁,「無論是AZ、莫德納、輝瑞BNT,都沒完成第三期臨床試驗」,因此認定對國產疫苗進行緊急使用授權沒有問題。

然而,真是如此嗎?

國產疫苗引發爭議,政府是否因為疫情膠著而急就章呢?圖片來自shutterstock圖/國產疫苗引發爭議,政府是否因為疫情膠著而急就章呢?圖片來自shutterstock

沒做完第三期?但至少都有第三期期中報告及被認可的分析數據 

根據美國FDA公布的《Emergency Use Authorization for Vaccines to Prevent COVID-19》的緊急授權說明中,「沒有完成」第三期和「根本沒做」第三期是完全不同的意義,不該混為一談。

該份文件明確指出,申請廠商必須提供臨床試驗第三期得出的清楚明確的有效性與安全性數據,才有可能獲得許可」。原文如下:

「issuance of an EUA would require a determination by FDA that the vaccine’s benefits outweigh its risks based on data from at least one well-designed Phase 3 clinical trial that demonstrates the vaccines safety and efficacy in a clear and compelling manner.」(p.4)

既便沒有完成第三期的試驗,也至少要提出「第三階段臨床效果的期中分析報告(interim analysis)」。 原文如下

「FDA acknowledges the potential to request an EUA for a COVID-19 vaccine based on an interim analysis of a clinical endpoint from a Phase 3 efficacy study.」(p.10)

也就是說,即使沒完成三期試驗,也起碼要把三期試驗進行到相當程度,看到某些期中成果才行。 這絕不等同於二期試驗後就上路。

研究醫療生物科技倫理與法律的政大法律系副教授、同時也擔任衛福部疾管署人體研究倫理審查會委員的劉宏恩,即提供輝瑞、莫德納、嬌生、AZ在第三期被認可的具體數據文件與連結:

1. Pfizer/BioNTech 疫苗:

Pfizer 公司的說明清楚表示,美國FDA是依據該公司臨床試驗第三期、 受試者人數達四萬4000人以上的數據,才同意其申請。(去年12月獲得美國緊急授權許可)*文件連結    

2. Moderna 疫苗:

美國FDA的許可信函中明確說明,基於該公司臨床試驗第三期、受試者人數約三萬人的數據,才同意其申請。(今年2月獲得美國緊急授權許可)*文件連結

3. Johnson & Johnson(Janssen)疫苗: 

美國FDA的許可信函中明確說明,基於該公司臨床試驗 第三期、受試者人數約四萬4000人的數據,才同意其申請。(今年2月獲得美國緊急授權許可)*文件連結         

4. AstraZeneca 疫苗: 

該公司的說明清楚表示,歐盟EMA是基於該公司臨床試驗第三期、受試者人 數近二萬4000人的數據,才同意其申請。(今年1月歐盟藥物管理局EMA許可)*文件連結

因此,以幾家國際大廠的疫苗為例,獲得EUA的關鍵不是「必須完成第三期試驗」,而是必須「至少要有第三期的臨床保護力數據」作為判準。

國外疫苗受試者人數為何要達上萬人?須達到符合審查標準的疫苗效力 

此外,受試者人數也是一大問題。

陳時中在記者會中指出,無論是高端疫苗或是聯亞疫苗,第一二期的受試人數皆為3800人~3900人 左右,並指出「這樣的規模比國外做一、二期的時候數目還要大很多,足見安全性沒有問題。」

疫苗每一期的臨床實驗都有其意義,可以測試對人體的保護力,僅為情境配圖。遠見張智傑攝影圖/疫苗每一期的臨床實驗都有其意義,可以測試對人體的保護力,僅為情境配圖。遠見張智傑攝影

然而,這樣的比較基準,只說了一半。指揮中心僅以第一二期相比,卻沒有指出莫德納和輝瑞的第三期受試者,其實是三萬人至四萬4000人的數據。

不少民眾擔心,倘若有些副作用的發生率是萬分之一,輝瑞、AZ、莫德納疫苗的受試者都是上萬起跳。台灣的 「二期臨床試驗的加強版」僅收了4000人以內,乃是一大疑慮。

然而,一位參與國際新冠疫苗研發和評估的研究人員對此表示,國外上萬人的樣本數,主要的目的仍是為了證明臨床的保護力。「因為在試驗執行時的歐美流行狀況,條件為至少提供50%的保護力,要產生符合審查標准的疫苗效力(efficacy),樣本數算起來就是要這麼多人。」

疫苗臨床實驗每期的意義  第三期乃在於有效性分析 

人體臨床第三期之所以重要,乃在它是評估疫苗保護力的重要指標。 

什麼是疫苗的保護力? 根據國衛院的資料,乃指「接種疫苗的人群與沒有接種的人群相較,可減少多少罹病、重症或死亡風險。」

臨床試驗每一期的意義與功能皆不同,財團法人藥品試驗中心的「台灣藥物臨床試驗網」及前副總統陳建仁曾經於媒體專欄發布的文章皆有詳細說明,引述後者如下:

1. 第一期

通常會選擇健康且免疫功能健全的成人當受試者,評估人體施打疫苗的安全性及耐受性。

2. 第二期

探討疫苗的免疫激發力與安全性,找出最適合施打的劑量、劑型與時程。

3. 第三期

要確認疫苗的有效性與安全性,一組打疫苗、一組打安慰劑,隨機分配,醫生與病人都 不知道誰打什麼(雙盲),最後解盲才能正確得知保護力。

「疫苗的保護力可經由第三期試驗,或大規模接種後的第四期試驗得知。」陳建仁的文章如是說明。

在國衛院「疫苗大小事」的錄音中齊嘉鈺醫師亦曾說明,關於保護力評估分成兩個階段, 乃從「第三期臨床試驗, 在一定人數的受試者,通常是幾千人到幾萬人,比較有打疫苗、與沒打疫苗的人或施打安慰劑的人 的疾病發生率,稱為疫苗效力(efficacy)。上市後,會追蹤疫苗廣大施打後,在真實世界的保護效 果,成為疫苗效果(effectivenesse)」

因此,關於疫苗的保護力,第三期臨床數據乃是重要依據。在欠缺第三期的臨床數據下,針對國產疫苗,中央疫情指揮中心的記者會目前都僅說至「安全性」沒問題,但從未直接說「有效性」沒問題。意即,打到人體內有沒有事?可能沒事。但有沒有效?仍是個問號。

二期能否緊急授權?保護力的相關性:中和抗體說 標準尚待釐清 

那麼,為什麼即便跳過了國際認定的「第三期臨床試驗」,支持國產疫苗者仍充滿信心呢?

根據台灣大學藥理所助理教授曾賢忠在<疫苗療效評估〉一文指出,疫苗「保護力的相關性」(Correlate of Protection,CoP)是用以評估疫苗療效的數據。而常使用的「保護⼒的相關性」指標之一,就是接種者⾎清中,可與病原體結合並阻斷它入侵細胞的「中和性抗體」(neutralizing antibody)效價。

疫苗第三期臨床試驗及數據是重要指標,僅為情境配圖。遠見張智傑攝影圖/疫苗第三期臨床試驗及數據是重要指標,僅為情境配圖。遠見張智傑攝影

陳建仁的文章中便說明,「如果施打新疫苗的受試者所產生的中和抗體量,遠高於自然感染恢復者或已核可疫苗接種者,即表示有很好的保護力。水痘、流感、A肝等疫苗皆是如此。若我國兩家疫苗公司高端與聯亞生技的二期試驗結果,發現接種者極少有嚴重不良反應,且中和抗體量高出自然感染恢復者 數倍,即表示具安全性和有效性,可緊急授權使用。」

不過,一位參與國際新冠疫苗研發和評估的研究人員補充說明,雖然越來越多證據顯示,新冠疫苗的臨床保護力,很可能可以依接種者產生的中和抗體效價來判斷,但仍有一些尚待釐清的問題,例如:能對應到臨床保護力的「保護⼒相關性(CoP)」中和抗體效價標準值為何?中和抗體效價的測量和判讀方式,是否使用與國際一致且可驗證的標準?

在上述標準尚未獲得國際科共識之前,恐怕台灣以自己的標準製作的疫苗,要通過主要國際監管機關的認證恐怕會有難度。

生技與生死:國家值不值得賭?

雖然,國產疫苗從扶植生技產業發展、國安布局上有其意義。但是它畢竟是一個國際化且具科學規則、更關乎人命的專業範疇。

從產業發展的意義上,未進行第三期人體試驗就趕上路,其結果可能如台灣感染症醫學會理事長黃立⺠受訪時指出,「在可見的將來,它的國際競爭力一定是低的,因為它大概只能賣台灣,別的國家很不容 易賣,因為這個產品是全世界產品大家一起競爭的。」

從未來的生活方便性來說,倘若未能取得國際認證,無法得到疫苗護照,以後世界都已經開始通 行,卻唯獨國人不能出國,恐怕是一大困擾。日後其他國家的入境若要求疫苗接種證明,也可能會影響到接種國人的出國待遇。如歐盟已宣布僅有施打AZ、莫德納、輝瑞(BNT)或嬌生其中一種疫苗才可以在歐盟進出。

最重要的是,在傳染力極高的變種病毒下,目前第二期都尚未完成的國產疫苗是否能夠真正有效防禦新冠病毒?目前在科學上仍有未解的問號。

疫情緊急,國人當然都殷殷期盼國產疫苗能成功。只是,人命關天,經濟民生更是急須降低疫情衝擊,台灣是否能夠在不確定的結果下賭上國本?有賴政府傾聽不同專家與人民的聲音,明智判斷。