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T 細胞跑車—CAR-T 免疫治療 發文時間: 2017/10/7   文 / 胡涵婷波士頓 瀏覽數 / 46,900+

最近剛剛在美國得到食物藥物管理局核准用於治療兒童及青少年的急性淋巴球性血癌的T 細胞跑車(註)-CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T Cells),是繼最近兩三年免疫哨站抑制劑(immune checkpoint inhibitors)的另一個免疫癌症醫學的重大里程碑。CAR-T的劃時代意義是不容置疑的。如果花了超過三十年青壯歲月與癌症共寢共食的我,夢想在我有生之年,多數癌症都能被治癒,CAR-T肯定就是我期待已久的黎明前的那道曙光!

追朔CAR-T的設計與誕生,則需要回到1950年代-骨髓移植的發韌年代。

今年剛好是骨髓移植之父 Dr. Edward Donnall Thomas 首次發表他的異體骨髓移植論文滿六十週年 。這篇於1957年9月12日刊登在著名的新英格蘭醫學期刊的文章,報導六個接受移植的急性血癌病人全都在移植後一百天內過世。這些病人是骨髓幹細胞移植的先驅;他們壯烈成仁的原因有很多層,其中之一是移植的骨髓長不起來(graft failure)。這是醫學界對免疫系統仍然是很朦朧無知的年代;這六個病人當中只有兩個病人的骨髓成功地再生(engrafted),近七成的移植的骨髓長不起來,大約是因為骨髓捐贈者與接受者的免疫系統不相容的緣故。1960年代中、末期,醫界認識到人類白血球抗原(Human Leukocyte Antigen, HLA)對於異體器官及骨髓移植成敗的影響,也發展出HLA檢測方式及組織配對能力,改進了骨髓再生的成功率。Dr. Thomas第二篇骨髓移植論文發表於1977年,包括100位急性血癌病人;在移植1-4.5年後,總計13人存活。這樣的成績—13%存活率,低得可憐,但也許對 Dr. Thomas 而言,已經遠比0%要好很多。Dr. Thomas 有無可救藥的樂觀性格與不屈不撓的奮鬥意志,短短兩年之後,在1979年,他發表急性血癌病人在緩解期進行骨髓移植有50%的存活率。這也成為當代的急性血癌病人接受異體幹細胞移植的一般原則—不要等到血癌復發,而是在緩解期進行移植,才有好的成功機會。Dr. Thomas 被稱為骨髓移植之父,也在1999年獲頒諾貝爾醫學獎。

但是,如果深入的思考,Dr. Thomas對癌症醫學最偉大的供獻,應該是透過骨髓幹細胞移植的實例,揭開了免疫細胞超級治癌能力的秘密,也孕育了CAR-T的想法與發展。

醫學界從原子彈爆炸區及核災受難者的身上,學習到強力放射線能完全地抹滅、清空骨髓。強力的化學治療也有同樣的清掃骨髓的能力。從這樣的觀察衍生出以骨髓幹細胞移植來治療血癌的簡單想法,就是以超高劑量化學治療、全身放射線治療清除血癌細胞的「窩」—骨髓,之後,再移植他人健康的骨髓幹細胞,還原病人骨髓的造血能力,就能克服血癌,重返健康。

骨髓幹細胞移植的歷史是血淚斑斑的。血淚的背後,我們學習到上述的簡單想法與事實有一段距離。原來,再強的化學治療、再高劑量的放射線治療,往往還是不足以完全清除癌細胞;許多病人的癌症仍然在短短的時間年內復發。除此之外,癌症得到緩解的病人往往承受輕重不等的移植併發症,叫做「移植體對抗宿主症候群(graft vs host disease, GVHD)」,包括皮膚炎、腹瀉、乾眼症、肝功能異常及間質性肺炎等等。這些病人「浴火重生」的困境,幫助科學家對免疫系統的了解。很快地,我們觀察到一個奧妙的現象。沒有太多GVHD併發症的骨髓移植病人,癌症的復發率較高;相反地,有比較嚴重的GVHD的病人,癌症復發率要低很多。也就是說GVHD是劍之兩刃;雖然帶給病人類似自體免疫疾病的種種症狀,卻也提高癌症的治癒率。

原來,進駐病人骨髓的捐贈者幹細胞不僅再生造血系統,也帶入新的免疫系統。這新的免疫系統細胞是帶著捐贈者的基因屬性的,它們視病人的組織細胞是「異族」,發動攻擊,造成上述的種種GVHD症狀。很有趣的是,有些捐贈者的免疫細胞能辨識在化療、放療後仍然殘餘的癌細胞,並且將它們清除,也就是所謂的移植體抗癌 效果graft vs leukemic effect (GVL)。

這真是令人著迷、振奮的觀察!不出多久,科學界證實GVHD及 GVL主要是T細胞的作用。T細胞這把利刃的治癌能力遠超過強烈化療與放療,唯一美中不足的是這把劍的另一面刃,GVHD,也可能會嚴重到致命的程度。如何精準地派遣T細胞去清除癌細胞,並且避免傷及無辜的宿主(病人)正常組織細胞。CAR-T就是透過基因工程建構的、被賦予特殊使命的攻擊消滅頑強癌症的T細胞。

科學家以無害的病毒,將一段特殊設計的基因植入T細胞內。T細胞根據這段基因做成特殊的跨細胞膜胜肽-細胞膜外的胜肽能辨識標的細胞的標誌,T細胞膜內的胜肽,則是T細胞消滅標的細胞機制的啟動鍵。新近獲得核准上市的CAR-T叫做Tisagenlecleucel就是給予病人自己的T細胞透過基因撰寫工程,辨認B細胞表面的CD-19,並且啟動殺傷力,將血癌B細胞消滅的特殊任務。不同於幹細胞移植敵我不分的GVHD 及GVL作用,CAR-T細胞只攻擊帶有CD-19標誌的細胞,不傷害皮膚細胞、腸道黏膜細胞、肝細胞、肺臟細胞。在已經沒有其他治療選項的急性淋巴球性血癌病人群,局然有八成的疾病完全緩解率。雖然有些病人的血癌後來又復發了,不少病人的病情持續在緩解狀態。

CAR-T 不是沒有副作用的,但大致上是安全有效的。雖然它仍然是在嬰兒期,仍然需要許多雕塑琢磨,它卻是充滿潛力與展望的。不論是任何癌症,只要癌細胞有可辨認的特殊標誌,就有可能設計特殊的CAR-T來治療。這是我們可以引頸企盼的癌症醫學新世界!

註:Chimeric Antigen Receptor (CAR)很難翻譯成中文。Chimeric直接翻譯是嵌合的,但是我喜歡以人面獅身來說明 chimeric,也就是結合了相異物種的優勢與力量-人的聰明智慧,獅子的速度與爆發力,比起「嵌合抗原受體」更能傳神地描繪CAR-T的巧妙工程。至於T細胞跑車則是暱稱,因為Chimeric Antigen Receptor這三個單字的第一個字母放在一起,剛好就是 CAR 車子,但是,這可不是普通的車子,而是加速快、馬力十足的引人入勝的時髦跑車!

附註:

1. 諾華藥廠(Novartis)的T 細胞臨床試驗是國際性的,最遠的參與國家是日本,也都沒有問題,表示他們的作業流程的完善。但基於保護病人的安全,目前T細胞的臨床使用在美國有嚴謹的規範,只有具有特殊執照的20家左右的醫院可以給病人施行T細胞治療。

2. 目前一次T細胞治療的定價是47萬5千美元。這並不包括其他檢驗、住院等費用。

3. 大陸的T細胞研究及臨床試驗也很熱烈,只是不知道法律規範上,是不是能做到像美國一樣的嚴謹。

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